血管生(shēng)成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細血管和(hé)毛細血管後微靜脈的新的毛細血管性血管的生(shēng)長。腫瘤血管生(shēng)成是一個(gè)極其複雜的過程，一般包括血管內(nèi)皮基質降解、內(nèi)皮細胞移行(xíng)、內(nèi)皮細胞增殖、內(nèi)皮細胞管道(dào)化分支形成血管環和(hé)形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生(shēng)血管結構及功能異常，且血管基質不完善，這種微血管容易發生(shēng)滲漏，因此腫瘤細胞不需經過複雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進入血液并在遠隔部位形成轉移。越來(lái)越多(duō)的研究表明(míng)，良性腫瘤血管生(shēng)成稀少(shǎo)，血管生(shēng)長緩慢；而大(dà)多(duō)數(shù)惡性腫瘤的血管生(shēng)成密集且生(shēng)長迅速。因此，血管生(shēng)成在腫瘤的發展轉移過程中起到重要作(zuò)用，抑制(zhì)這一過程将能明(míng)顯阻止腫瘤組織的發展和(hé)擴散轉移。
Molecular aspects of different angiogenic pathways
1971年，哈佛大(dà)學Judah Folkman博士率先提出了腫瘤生(shēng)長血管依賴性理(lǐ)論，指出腫瘤血管生(shēng)成是腫瘤迅速成長、侵襲和(hé)轉移的關鍵，它就像無數(shù)條“糧道(dào)”，為(wèi)腫瘤細胞源源不斷地輸送氧氣和(hé)其他養分。迄今為(wèi)止，許多(duō)具有(yǒu)促進血管生(shēng)成的因子及相關受體(tǐ)已被确認，包括血管內(nèi)皮生(shēng)長因子(VEGF)、血小(xiǎo)闆源性生(shēng)長因子(PDGF)、血管生(shēng)成素(Ang)、肝細胞生(shēng)長因子(HGF)、表皮生(shēng)長因子(EGF)等 。腫瘤血管生(shēng)成在癌症的病變過程中為(wèi)裏程碑式事件，在腫瘤的發生(shēng)發展及遷移過程中扮演重要角色，可(kě)為(wèi)腫瘤細胞提供所需的氧氣及營養成分。在病理(lǐ)條件下，很(hěn)多(duō)促血管生(shēng)成因子及他們的受體(tǐ)表達量會(huì)被上(shàng)調。本文即對實體(tǐ)瘤治療領域現有(yǒu)的抗腫瘤血管生(shēng)成藥物做(zuò)一簡要總結。
單抗類藥物
單抗類藥物可(kě)直接靶向于特定的與血管生(shēng)成相關的配體(tǐ)及受體(tǐ)，也是最直接的中和(hé)病理(lǐ)性信号通(tōng)路的方法。盡管基于蛋白的藥物開(kāi)發面臨諸多(duō)挑戰，但(dàn)目前已有(yǒu)很(hěn)多(duō)單克隆抗體(tǐ)類藥物獲得(de)美國FDA批準上(shàng)市。對于高(gāo)度特異性的單靶點抗血管生(shēng)成藥物而言，最大(dà)的挑戰是如何找到與之相輔的靶向其他促血管生(shēng)成信号通(tōng)路的藥物。
Bevacizumab
貝伐珠單抗由基因泰克(羅氏的子公司)研發，于2004年2月26日獲得(de)FDA批準，2005年1月12日獲得(de)歐洲EMA批準，2007年8月18日獲得(de)日本PMDA批準，2010年2月26日獲得(de)中國CFDA批準上(shàng)市，并由羅氏(美國的基因泰克、日本的中外制(zhì)藥)在美國、歐洲、日本和(hé)中國市場(chǎng)銷售，商品名為(wèi)Avastin®。
貝伐珠單抗是一種人(rén)源化IgG1型單克隆抗體(tǐ)，能與血管內(nèi)皮生(shēng)長因子(VEGF)特異性結合，從而阻斷VEGF與其在內(nèi)皮細胞表面的受體(tǐ)(Flt-1和(hé)KDR)結合，以抑制(zhì)腫瘤血管生(shēng)成。該藥批準的适應症為(wèi)轉移性結直腸癌、非鱗狀非小(xiǎo)細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和(hé)惡性膠質瘤。
Ramucirumab
Ramucirumab的開(kāi)發基于Dyax(已被Shire收購)的抗體(tǐ)噬菌體(tǐ)展示文庫，該藥于2014年4月21日獲得(de)美國FDA批準，2014年12月19日獲得(de)歐洲EMA批準，2015年3月26日獲得(de)日本PMDA批準上(shàng)市。2003年ImClone公司(已被禮來(lái)收購)獲得(de)Dyax抗體(tǐ)噬菌體(tǐ)展示文庫的非獨家(jiā)專利權，該藥目前由禮來(lái)研發并在美國、歐洲和(hé)日本市場(chǎng)銷售，商品名為(wèi)Cyramza®。
Ramucirumab是一種全人(rén)源IgG1單克隆抗體(tǐ)，靶向于血管內(nèi)皮生(shēng)長因子受體(tǐ)(VEGFR)2，可(kě)通(tōng)過抑制(zhì)配體(tǐ)刺激的VEGFR2活化，阻止血管內(nèi)皮細胞的增殖和(hé)遷移。該藥批準的适應症為(wèi)晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、轉移性非小(xiǎo)細胞肺癌和(hé)EGFR或ALK基因突變腫瘤。
Olaratumab
Olaratumab由禮來(lái)(Lilly)研發，于2016年10月19日獲得(de)美國FDA加速批準，2016年11月9日獲得(de)歐洲EMA批準上(shàng)市，并由禮來(lái)在美國和(hé)歐洲市場(chǎng)銷售，商品名為(wèi)Lartruvo®。
Olaratumab是一種全人(rén)源IgG1κ型單克隆抗體(tǐ)，能結合血小(xiǎo)闆直接生(shēng)長因子受體(tǐ)α (PDGFR-α)，并阻斷PDGF-AA和(hé)-BB配體(tǐ)誘發的受體(tǐ)激活和(hé)PDGFR-α下遊信号。該藥批準用于軟組織肉瘤(STS)成年患者的治療，這些(xiē)患者應适用蒽環黴素方案，且不适用于放療和(hé)手術(shù)型治療。Olaratumab是在40多(duō)年前阿黴素獲批之後，第一個(gè)用于無法手術(shù)和(hé)放療的STS初始治療新藥。以前對于此類患者，最常用的治療方法是阿黴素單藥或聯合其他藥物。
其他單抗類藥物
其他作(zuò)用與血管生(shēng)成相關信号通(tōng)路的配體(tǐ)/受體(tǐ)的單抗類藥物也有(yǒu)很(hěn)多(duō)處于不同的臨床研究階段，如Cetuximab (EGFR抗體(tǐ))，Volociximab (integrin-αvβ1抗體(tǐ))，MEDI3617 (Ang-2抗體(tǐ))，REGN910 (Ang-2抗體(tǐ))及GAL-F2 (FGF-2抗體(tǐ))等。上(shàng)述抗體(tǐ)很(hěn)大(dà)一部分的設計(jì)理(lǐ)念為(wèi)希望能夠克服腫瘤細胞對于VEGF信号通(tōng)路單抗類藥物的耐藥性。
競争性受體(tǐ)類藥物
競争性受體(tǐ)類藥物為(wèi)特定的膜結合受體(tǐ)的可(kě)溶性形式，同原有(yǒu)受體(tǐ)具有(yǒu)相同的配體(tǐ)親和(hé)力。通(tōng)過競争性結合過程，抑制(zhì)膜結合受體(tǐ)信号向下遊分子傳導。
Aflibercept
由再生(shēng)元(Regeneron)和(hé)拜爾(Bayer)聯合研發，于2011年11月18日獲得(de)美國FDA批準，2012年11月22日獲得(de)歐洲EMA批準，2012年9月28日獲得(de)日本PMDA批準上(shàng)市，并由再生(shēng)元在美國市場(chǎng)銷售、拜爾在歐洲市場(chǎng)銷售、參天制(zhì)藥和(hé)拜耳在日本市場(chǎng)共同銷售，商品名為(wèi)Eylea®。
Aflibercept是一種融合蛋白，由血管內(nèi)皮生(shēng)長因子(VEGF)1型和(hé)2型受體(tǐ)部分胞外區(qū)和(hé)人(rén)IgG1Fc區(qū)融合而成，能與VEGF-A和(hé)胎盤生(shēng)長因子(PlGF)結合，從而抑制(zhì)其結合和(hé)激活VEGF受體(tǐ)。該藥批準的适應症為(wèi)新生(shēng)血管(濕性)年齡相關性黃斑變性、視(shì)網膜阻塞型黃斑水(shuǐ)腫和(hé)糖尿病性黃斑水(shuǐ)腫。2012年，美國FDA批準Aflibercept用于治療在奧沙利鉑治療方案後産生(shēng)耐藥性或進一步發展的轉移性結直腸癌患者。
Trebananib
一種血管生(shēng)成素抑制(zhì)劑，由生(shēng)物活性肽同Fc片段融合而成，可(kě)以破壞Ang-1和(hé)Ang-2同受體(tǐ)Tie-2之間(jiān)的相互作(zuò)用，從而抑制(zhì)血管生(shēng)成的過程。曾進行(xíng)過輸卵管癌、卵巢癌和(hé)腹膜癌的臨床三期研究，但(dàn)該研究已于2014年終止。該藥由安進(Amgen)和(hé)武田制(zhì)藥(Takeda)共同研發。2013年，Trebananib被美國FDA和(hé)歐洲EMA認證為(wèi)治療卵巢癌的孤兒藥。
其他競争性受體(tǐ)類藥物
目前很(hěn)多(duō)抗血管生(shēng)成的競争性受體(tǐ)用于抑制(zhì)腫瘤組織新生(shēng)血管的生(shēng)成。FGFR-2的胞外區(qū)域同Fc片段的融合蛋白可(kě)以捕獲FGF-2，從而阻止FGFR-2下遊信号的傳導。與此相似，Dll4同Fc片段的融合蛋白可(kě)破壞Notch受體(tǐ)同Dll4配體(tǐ)間(jiān)的相互作(zuò)用，從而發揮抑制(zhì)腫瘤血管生(shēng)成的作(zuò)用。另外，EphA2的胞外結構域同Fc融合蛋白能夠破壞EphA2 / ephrinA1間(jiān)的相互作(zuò)用而在腫瘤異源移植模型中表現出抑制(zhì)血管生(shēng)成的活性。
受體(tǐ)酪氨酸激酶小(xiǎo)分子抑制(zhì)劑類藥物
Receptor tyrosine kinases
酶偶聯受體(tǐ)轉導的信号通(tōng)常與細胞的生(shēng)長、增殖、分化、生(shēng)存有(yǒu)關。人(rén)類目前已知58種受體(tǐ)酪氨酸激酶，覆蓋的基因包括DDR1、TP53、EGFR、ERBB2、TGFB1、KRAS、AKT1、BRAF、PTEN、MTOR、MET、IGF1R、ALK和(hé)ABL等多(duō)種與腫瘤發生(shēng)、發展密切相關的基因，部分基因發生(shēng)突變而導緻信号通(tōng)路的異常，異常活化的信号通(tōng)路促進腫瘤生(shēng)長、增殖并維持腫瘤惡性特征。常見的受體(tǐ)酪氨酸激酶結構包括胞外結構域(與配體(tǐ)結合部分)、單次跨膜的疏水(shuǐ)α螺旋區(qū)和(hé)胞內(nèi)結構域(胞內(nèi)結構域含有(yǒu)RTK活性)，如上(shàng)圖所示。小(xiǎo)分子酪氨酸激酶抑制(zhì)劑的作(zuò)用部位為(wèi)胞內(nèi)結構域。
受體(tǐ)酪氨酸激酶小(xiǎo)分子抑制(zhì)劑是最常見，也是最經過合理(lǐ)化設計(jì)的一類抑制(zhì)血管生(shēng)成的抗腫瘤藥物。第一款RTKI設計(jì)于1996年，可(kě)抑制(zhì)VEGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶活力，從而産生(shēng)抗腫瘤血管生(shēng)成的活性。随後，計(jì)算(suàn)化學開(kāi)始被用于設計(jì)此類小(xiǎo)分子化合物。事實上(shàng)，這類藥物可(kě)抑制(zhì)與血管生(shēng)成相關的諸多(duō)受體(tǐ)胞內(nèi)結構域的酪氨酸激酶活性，包括VEGFR、FGFR、PDGFR、Tie受體(tǐ)、RET、c-MET及Eph受體(tǐ)等。有(yǒu)些(xiē)RTKI隻特異性作(zuò)用于一種受體(tǐ)酪氨酸激酶，而有(yǒu)些(xiē)則會(huì)作(zuò)用于多(duō)種靶點。非特異性的RTKI由于其作(zuò)用靶點的多(duō)樣性往往可(kě)作(zuò)為(wèi)單獨治療方案使用；事實上(shàng)，由于其作(zuò)用于不止一條腫瘤血管生(shēng)成相關的信号通(tōng)路，故産生(shēng)耐藥性的概率相對較低(dī)。
FDA批準的受體(tǐ)酪氨酸激酶小(xiǎo)分子抑制(zhì)劑
迄今為(wèi)止，美國FDA批準了很(hěn)多(duō)的受體(tǐ)酪氨酸激酶抑制(zhì)劑類藥物用于多(duō)種實體(tǐ)瘤的治療。其中，Sorafenib和(hé)Sunitinib為(wèi)多(duō)種酪氨酸激酶的抑制(zhì)劑，靶向于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及RET受體(tǐ)。索拉非尼是一種激酶抑制(zhì)劑，能同時(shí)抑制(zhì)多(duō)種存在腫瘤細胞并參與腫瘤細胞信号傳導，血管生(shēng)成和(hé)細胞凋亡的細胞內(nèi)激酶(c-CRAF， BRAF和(hé)突變型BRAF)和(hé)細胞表面激酶(KIT，FLT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和(hé)PDGFR-ß)。該藥适用于治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部複發或轉移性、漸進性、分化型并且難以用放射性碘治療的甲狀腺癌。舒尼替尼是小(xiǎo)分子多(duō)靶點受體(tǐ)酪氨酸激酶(RTKs)抑制(zhì)劑，具有(yǒu)抑制(zhì)腫瘤血管生(shēng)成和(hé)抗腫瘤細胞生(shēng)長和(hé)轉移的多(duō)重作(zuò)用。該藥用于治療胃腸道(dào)間(jiān)質瘤(GIST)，晚期腎細胞癌(RCC)和(hé)胰腺神經內(nèi)分泌腫瘤(pNET)。其他類别的受體(tǐ)酪氨酸激酶抑制(zhì)劑，諸如axitinib，nintedanib，regorafenib，pazobanib，cabozantinib及vandetanib等分别抑制(zhì)不同的血管生(shēng)成相關的受體(tǐ)信号。另外，獲得(de)FDA批準上(shàng)市的該類别藥物還(hái)可(kě)治療其他一些(xiē)類型的實體(tǐ)瘤，如晚期腎細胞癌，轉移性甲狀腺髓樣癌，軟組織肉瘤，非小(xiǎo)細胞肺癌，轉移性結直腸癌和(hé)肝癌等。
在研受體(tǐ)酪氨酸激酶小(xiǎo)分子抑制(zhì)劑
伴随着為(wèi)數(shù)衆多(duō)的RTKI類藥物獲批上(shàng)市，更多(duō)的RTKI候選藥物正處于不同研發階段用于實體(tǐ)瘤的治療。類似的，這些(xiē)新型化合物往往會(huì)抑制(zhì)多(duō)種腫瘤血管生(shēng)成相關的受體(tǐ)。這其中，brivanib、cediranib、dovitinib及linfanib已完成或正在開(kāi)展三期臨床研究，用于治療如肝癌、轉移性結直腸癌、晚期非小(xiǎo)細胞肺癌、轉移性腎癌及甲狀腺癌等在內(nèi)的實體(tǐ)瘤。
非受體(tǐ)酪氨酸激酶抑制(zhì)劑類小(xiǎo)分子藥物
絕大(dà)多(duō)數(shù)的天然産物及其衍生(shēng)物可(kě)以歸至此類。這組化合物是通(tōng)過傳統的藥物篩選程序發現的，後來(lái)發現這些(xiē)化合物具有(yǒu)抗血管生(shēng)成活性。在許多(duō)情況下，其抗血管生(shēng)成的确切分子基礎尚未完全被理(lǐ)解。此外，研究人(rén)員還(hái)設計(jì)和(hé)合成了一些(xiē)小(xiǎo)分子，除了抑制(zhì)酪氨酸激酶基序外，還(hái)阻斷了血管生(shēng)成所必需的某些(xiē)特定信号通(tōng)路。
Cilengitide
由默克雪蘭諾和(hé)美國國家(jiā)癌症研究所(NCI)聯合開(kāi)發，該化合物用于治療膠質細胞瘤的研究已經進入臨床三期，但(dàn)該研究已被終止。Cilengitide最初是由德國默克與慕尼黑(hēi)技(jì)術(shù)大(dà)學合作(zuò)研發，于2005年獲得(de)FDA治療神經膠質瘤的孤兒藥。Cilengitide是一種有(yǒu)效的選擇性integrin αvβ3和(hé)αvβ5受體(tǐ)抑制(zhì)劑，抑制(zhì)離體(tǐ)的αvβ3和(hé)αvβ5結合到玻璃粘連蛋白，IC50分别為(wèi)4和(hé)79 nM。
Thalidomide
沙利度胺由新基(Celgene)研發，首先于1998年7月16日獲美國FDA批準上(shàng)市，之後于2008年4月16日獲歐洲EMA批準上(shàng)市，于2008年10月16日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器(qì)械綜合機構批準上(shàng)市，由新基在美國上(shàng)市銷售，商品名為(wèi)Thalomid®。
沙利度胺是一種血管生(shēng)成抑制(zhì)劑，能抑制(zhì)由bFGF或VEGF誘導的體(tǐ)內(nèi)血管生(shēng)成，進而抑制(zhì)腫瘤的生(shēng)長和(hé)轉移。該藥與地塞米松聯用，用于治療新診斷的多(duō)發性骨髓瘤(MM)，同時(shí)用于中重度麻風結節性紅斑(ENL)的皮膚表面症狀的急性治療。作(zuò)為(wèi)單藥，用于治療上(shàng)述ENL伴随中重度神經炎，也可(kě)作(zuò)為(wèi)預防和(hé)抑制(zhì)ENL皮膚症狀複發的維持治療。
Combretastatin (CA4-P)
Fosbretabulin (CA 4DP；CA 4P)二鈉是微管去穩定劑，能靶向損傷血管。康普瑞丁磷酸二鈉聯合單抗及化療治療鉑類耐藥卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、肺癌、肝癌和(hé)宮頸癌的研究目前處在臨床三期。該化合物由亞利桑那(nà)州立大(dà)學發現，OxiGene (OxiGene于2016年6月17日改名為(wèi)Mateon Therapeutics)于1997年獲得(de)全球權利授權。2011年，Azanta公司從OxiGene獲得(de)該藥在加拿(ná)大(dà)和(hé)歐洲的授權。2006年9月，西南合成制(zhì)藥股份有(yǒu)限公司在中國提交康普瑞丁磷酸二鈉的臨床試驗申請(qǐng)(化藥1.1)，2008年獲得(de)臨床試驗批件。2009年3月，成都恒基醫(yī)藥科技(jì)有(yǒu)限公司和(hé)西藏恒星醫(yī)藥科技(jì)有(yǒu)限公司在中國提交康普瑞丁磷酸二鈉的臨床試驗申請(qǐng)(化藥1.1)，2010年8月獲得(de)臨床試驗批件。2012年3月，上(shàng)海華理(lǐ)生(shēng)物醫(yī)藥有(yǒu)限公司在中國提交康布斯汀的臨床試驗申請(qǐng)(化藥1.1)，2012年12月獲得(de)臨床試驗批件。
Vadimezan
又名DMXAA，是一種競争性DT-diaphorase抑制(zhì)劑， Ki值為(wèi)20μM。Vadimezan是諾華公司和(hé)Antisoma研發的小(xiǎo)分子化合物。治療非小(xiǎo)細胞肺癌的臨床研究，曾經進入三期。但(dàn)是，諾華由于沒有(yǒu)得(de)到滿意的試驗結果，于2010年終止了此項研究。
Vinblastine
是一種針對各種癌症類型的有(yǒu)細胞毒性的生(shēng)物堿。 長春花(huā)堿可(kě)抑制(zhì)微管的形成，抑制(zhì)nAChR的IC50值為(wèi)8.9μM。硫酸長春堿由禮來(lái)研發，并于1965年11月5日獲美國FDA批準上(shàng)市銷售，商品名為(wèi)Velban®。硫酸長春堿是有(yǒu)抗腫瘤作(zuò)用的長春花(huā)生(shēng)物堿，通(tōng)過和(hé)紡錘體(tǐ)微管蛋白的結合，阻止細胞中期的有(yǒu)絲分裂，特異作(zuò)用于細胞周期M期，幹擾氨基酸的代謝，可(kě)能幹擾核苷酸的合成，有(yǒu)免疫抑制(zhì)活性，可(kě)發生(shēng)多(duō)藥耐藥性。長春堿通(tōng)常和(hé)其他抗腫瘤藥同時(shí)使用治療霍奇金病和(hé)其他淋巴瘤，不能手術(shù)的惡性腫瘤包括乳腺、膀胱和(hé)腎的腫瘤以及非小(xiǎo)細胞肺癌、絨毛膜癌和(hé)卡波西肉瘤；長春堿還(hái)用于治療朗格罕斯細胞組織細胞增生(shēng)症和(hé)晚蔁樣肉芽。
Vincristine
Vincristine sulfate是一種微管聚合抑制(zhì)劑，能夠與微管蛋白結合，IC50值為(wèi)32μM。硫酸長春堿由禮來(lái)(Lilly)研發并于1963年9月14日獲得(de)美國FDA批準上(shàng)市銷售，商品名為(wèi)Oncovin®。硫酸長春堿主要用于治療急性和(hé)慢性白血、淋巴瘤，包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和(hé)多(duō)發性骨髓瘤。也用于治療乳腺、費和(hé)頭頸腫瘤，還(hái)可(kě)以治療軟組織肉瘤和(hé)小(xiǎo)兒實體(tǐ)瘤，包括Ewing肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經細胞瘤、Wilms瘤、視(shì)網膜母細胞瘤和(hé)髓母細胞瘤。長春新堿還(hái)可(kě)以用于其他治療抵抗的特發性血小(xiǎo)闆減少(shǎo)性紫癜。
Paclitaxel
紫杉醇由National Institutes of Health研發并于1992年12月29日獲美國FDA批準上(shàng)市銷售，商品名為(wèi)Taxol®。紫杉醇是一種紫杉烷最初從太平洋紫杉短(duǎn)葉紫杉屬(紅豆杉科)Taxus brevifolia樹(shù)皮中提取，現在從歐洲紫杉Taxus baccata的針葉中提取的紫杉烷前體(tǐ)通(tōng)過半合成得(de)到。紫杉醇的抗腫瘤作(zuò)用是通(tōng)過誘導微管生(shēng)成和(hé)穩定微管，繼而使細胞周期G2和(hé)M期正常的細胞分裂中斷。
Curcumin/ferulicacid
Curcumin是一種天然的酚類化合物，具有(yǒu)顯著的抗氧化作(zuò)用，通(tōng)過激活Nrf2來(lái)起到化療作(zuò)用。Curcumin目前處于臨床三期，用于治療結腸直腸癌，由Tel-Aviv Sourasky Medical Center研發。用于預防兒童化療期間(jiān)口腔黏膜炎的實驗同樣處于臨床三期，由Hadassah Medical Organization研發。該化合物用于治療Leber氏遺傳性視(shì)神經萎縮的實驗也處于臨床三期，由瑪希隆大(dà)學研發。此外，該化合物也有(yǒu)兩項适應症處于臨床二期，用于治療胰腺癌和(hé)結直腸癌，由M.D. Anderson癌症中心與賓夕法尼亞大(dà)學研發。Curcumin的抗腫瘤血管生(shēng)成活性分子機制(zhì)尚不明(míng)确，可(kě)能歸因于姜黃素代謝物阿魏酸和(hé)香蘭素的內(nèi)皮細胞殺傷作(zuò)用。
Resveratrol
是多(duō)種植物中發現的多(duō)酚類化合物之一，作(zuò)用于多(duō)種靶點，作(zuò)用于分别是腺苷酸環化酶，IKKβ，DNA聚合酶α和(hé)δ，IC50分别為(wèi)0.8，1，3.3和(hé)5μM。Resveratrol由Department of Veterans Affairs研發，處于臨床二期，用于治療阿爾茨海默病(AD)。該化合物由奧胡斯大(dà)學研發，處于臨床一期，用于治療肥胖症。該化合物也由默多(duō)克兒童研究所研發，處于臨床一期，用于治療佛萊德立希共濟失調。但(dàn)該項研究已被終止。Resveratrol可(kě)以抑制(zhì)ECM及血管再生(shēng)過程所必須的內(nèi)皮細胞增殖及MMP-2活力。除此之外，resveratrol可(kě)通(tōng)過抑制(zhì)src激酶活力及随後的VE-cadherin磷酸化過程而破壞VEGF依賴性的血管生(shēng)成過程。更讓人(rén)感興趣的是，resveratrol還(hái)可(kě)抑制(zhì)HIF-1α的累積、VEGF的分泌及VEGFR-2的磷酸化過程。
Quercetin
槲皮素屬于天然化合物黃酮醇家(jiā)族，廣泛發現于可(kě)食用植物中，如洋蔥、覆盆子、葡萄、櫻桃和(hé)其他一些(xiē)綠葉植物。Quercetin是一種天然黃酮類化合物，能夠刺激SIRT1，同時(shí)為(wèi)PI3K的抑制(zhì)劑，IC50值為(wèi)2.4-5.4μM。槲皮素由Quercegen研發，處于臨床二、三期，用于治療血栓栓塞。該化合物可(kě)通(tōng)過抑制(zhì)或下調VEGF，MMPs及FGFR等信号通(tōng)路而具有(yǒu)很(hěn)強的抗血管生(shēng)成活性；而在實驗性異源抑制(zhì)模型中，quercetin可(kě)抑制(zhì)VEGFR-2依賴性的Akt/mTOR信号通(tōng)路活化。